这些年一直从事无菌制剂的相关工作，包括大小容量注射剂，冻干粉针剂。从刚开始接触到无菌产品的肆无忌惮，到中期写各种各样文件的心中有底，到最终全程参与了一个冻干粉针剂项目的建设，历时2年的时间，终于在上个月经历了8天的检查后，顺利通过了GMP符合性和生产场地变更的检查。也算是功德圆满，给自己两年的辛苦经历画上了圆满的句号，也让自己的无菌理念和无菌水平提升了一个档次。
今天和大家聊一聊无菌制剂生产过程中的污染控制策略。自从2020年2月欧盟发布了《GMP附录：无菌药品的生产》草案，各位同行也对CCS进行了深入的分析和总结，对如何做好CCS提供了很多的意见和做法。结合自己这几年对无菌制剂的工艺理解和2年项目的学习经历和遇到的问题，就我自己对于CCS的理解和大家聊一聊。
CCS的定义：源于对当前产品和工艺的理解，为了确保工艺性能和产品质量，所计划的一套对微生物、热原和微粒的控制。这些控制包括与原料药、辅料、药品的物料和组分、设备设施的操作条件、过程控制、成品质量标准相关的参数和属性，以及相关的监测和控制的方法及频次。
从CCS的定义中我们可以看出，它主要就是与无菌药品生产和质量相关的一整套对微生物、热原和微粒污染的控制措施和方法的总和。基于我们自己产品的生产工艺过程，质量管理体系，在整个产品的生命周期中持续改进，持续提升，持续完善的一个过程。无论是大小容量注射剂、冻干粉针剂，都要严格控制生产各个环节带入微生物、热原和微粒的风险。包括人流、物流、生产环境、设备设施、生产工艺、原辅料、工艺用水、无菌转移、清洁消毒灭菌等生产各环节，都要有相应的控制措施减少微生物、热原和微粒等的污染。
想要做好CCS，需要我们掌握全面的生产工艺知识和污染的控制措施，生产过程的污染来源主要包括环境污染和交叉污染。环境污染主要是通过机械传播和空气传播带来的微粒、微生物以及外来异物杂质的污染；交叉污染是通过混淆、残留、机械传播、空气传播等带来的物料和产品的污染。就以上两种污染来源，我们需要考虑的控制措施就非常多了，比如：生产厂房的工艺设计、设备设施的选购、公用系统的配置、人员的资质和操作技能、物料包材的供应商和流转、工艺验证、清洁验证、灭菌效果的验证、生产环境的监测等等。
一、下面从几个方面阐述分析下如何做好CCS
第一个方面：最初的源头控制，包括原辅料包材、操作人员、设备设施、工艺用水、工艺用气、工器具等的污染控制。
1、原辅料、包装材料：应根据与产品的重要性进行分级管理，制订供应商管理制度，定期对供应商的生产和质量体系进行评审或者现场审计，做到心中有数。对无菌制剂使用的物料的关键质控项目要严于法定标准。制订物料的验收、存储、发放、转移等环节的程序。检验时重点关注可能影响产品质量的项目，包括细菌内毒素、微生物限度、有关物质、含量等。
在物料的存储过程中，需要关注的一件事情是对开口物料的评估，如果有风险比较高，稳定性较差，使用频率较高的物料，应进行开口后存放时限的确认，模拟生产和存储条件，在0、6、12个月时分别进行检验，获取其质量属性的变化情况，检验项目主要有细菌内毒素和微生物负荷，通过检验数据制定合理的存放时限。
包装材料主要是内包装材料的管理，现在很多企业为了避免清洗内包材的困扰，直接购进免洗的胶塞和免洗的铝盖，脱外包装后直接灭菌使用，灭菌的条件121℃,30分钟。西林瓶采用干热灭菌，300-320℃,5分钟以上就可以达到灭菌效果了。
对于灭菌柜和隧道烘箱，每年需要进行再确认，包括热分布、热穿透、生物指示剂或者内毒素的挑战试验，确保胶塞、铝盖、无菌衣灭菌效果和西林瓶除热原的效果。 文件中要明确规定灭菌物品的装载方式，最好拍照片，贴于操作间墙壁上，保证操作人员每次都能按照验证的装载方式进行装载。
2、工艺用水系统
注射用水是无菌制剂生产的主要溶媒，清洗用水，水系统要定期监测化学和微生物数，根据年度质量回顾的结果和日常监测的数据确定警戒线和行动限，在日常生产中进行定期的监测，发现不良趋势后一定要查找原因。很多无菌制剂可见异物不符合要求就有可能是工艺用水不合格导致的。
3、操作人员的培训及资质
人是最大的污染源，这个是大家的共识。在无菌操作环境中，在B+A区域内，操作人员的行为对产品的影响是非常大的，所以，对于建立无菌操作人员的CCS就显得非常重要。人员的培训资质，无菌理念的提升，无菌操作习惯的养成等都是需要持续改进的。无菌区操作人员的最大数量，更无菌衣的确认，进入无菌区的人员管理，人员在无菌区的规范动作，这些都是需要长期培养和规范的。总之，要建立人员良好的CCS，工资以及待遇的稳定，无菌区人员的稳定是非常重要的。
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4、灌装用具、容器具
灌装用工器具的清洗和除热原，是非常重要的，也是我们之前吃过亏的地方，尤其是硅胶管长度超过1米的，连接分液器以及柱塞泵一起灭菌的，一定要关注硅胶管中间内部的热穿透效果，最好放入指示剂挑战一下，以免这方面出问题。
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用具还需要关注的一个问题就是清洗的工艺，要有明确的SOP规定清洗的参数，包括水温、水压、冲洗的时间，目视检查的标准等。
二、生产时限的控制
在无菌制剂生产中，生产时限越短越好，因为微生物一直处于动态生长的过程，因此生产时限控制是控制微生物数量最好的方式。
1、各生产工序的操作时限：①需要确定配料开始至除菌过滤的最长时限，规定药液在稀配罐中存放的最长时限；②除菌过滤开始至全部灌装完成的最长时限；③灌装完成至灭菌开始的最长时限；④冻干结束出柜后至轧盖结束的最长时限。这些生产过程中的时限都要在工艺验证的时候考察清楚，最终要确定各阶段的最长生产时限。
2、原辅料、消毒剂的存放时限：①要对一些温度敏感，光照敏感的原辅料的转运及暂存时限进行验证，否则可能引起原辅料杂质升高，造成最终产品的有关物质不合格。②消毒剂的保存时限也要进行研究，尤其是开封后或者配制好的消毒液，在开封后或者配制好以后存放1天、2天、3天后分别进行取样测定其抑菌能力，确定消毒液的最长存放时限。
3、设备清洁有效期：一般设备清洁验证时都会有2个时限，一个是生产完到开始清洁的时限，另一个是清洁干净到下次使用的时限。看了很多关于这两个时限的验证资料，但是总觉得都有瑕疵。我个人的建议是与产品直接接触的设备在生产结束后立即开始清洁，不要在脏的状态下存放。清洁有效期也没有实质意义，不管放几天，在下次生产前还是会用水全部冲洗一遍，不可能在下次生产前不冲洗直接使用。
4、灭菌物品的存放时限：胶塞、铝盖、无菌服、灌装用具等全部要通过灭菌柜灭菌后进入到无菌区使用，所以，灭菌后的最长存放时限也需要进行验证。还有灭菌后的容器和密封的组件器具等在关键操作区域内脱包前的最大保留时限以及脱包后的最大暴露时限。有些企业使用的胶塞、铝盖可能是自己清洗的，所以，还要规定清洗后至灭菌的最长放置时限。
5、无菌模拟灌装的时限：无菌模拟灌装试验是评价无菌制剂产品生产过程中的无菌保障水平最重要的事情，每半年要开展一次，模拟试验的结果就可以证明这条生产线无菌保障的能力，为产品的安全性保驾护航。试验最重要的就是模拟生产过程中的最差条件，设计一些日常生产中的干扰动作，尤其要注意灌装的时限要长于日常生产的时限，以前我知道的很多都是按照生产的速度灌完就结束了，因为模拟时的数量少，很快就结束了，没有起到挑战的目的。
这篇先写到这，下篇接着聊，请持续关注！
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本文作者：博普智库创作者：差不多先生
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